"Ponastavitev" regulatornih T-celic preusmeri kronično srčno popuščanje v modelu miške

Anonim

Srčni napad sproži akutni vnetni odziv, čemur sledi razreševanje vnetja in celjenja ran. Hudo srčni napad pa lahko povzroči kronično in trajno vnetje, ki povzroči srčno popuščanje in smrt.

V poskusih miši je Univerza v Alabami pri znanstvenikih v Birminghamu pokazala način, kako doseči imunološki gumb za ponastavitev, ki konča, da se neustrezno vzdržuje vnetje. Ta ponastavitev preusmerja patološko povečanje in črpanje srčnega utripa ter predlaga terapevtski pristop k zdravljenju srčnega popuščanja.

"Do danes ni bilo velikih imunomodulatornih ali protivnetnih terapij za kronično srčno popuščanje, ki so se uspešno prevedli v klinično prakso, " je povedal Sumanth Prabhu, MD, zdravnik za bolezni srca in ožilja ter vodja raziskave družbe UAB, objavljen v reviji Circulation.

Raziskovalci so ugotovili, da skupina imunskih celic, imenovane regulatorne celice T-limfocitov, ali T-regs, zdi, da gre za lopov v srčnem popuščanju. Namesto svoje običajne naloge za razrešitev vnetja, disfunkcionalne celice T-reg postanejo pro-vnetne in preprečujejo rast novih kapilar. Eksperimentalna odstranitev tistih disfunkcionalnih T-reg celic iz srčnega popuščanja miši je delovala kot gumb za ponastavitev za povratno srčno popuščanje in zamenjavo T-regs, da so miši povzročili vnetje. To kaže, da je Prabhu dejal, da imajo disfunkcionalne celice T-rega "bistveno patogenetsko vlogo pri kronični ishemični srčni popuščini".

Ponovno vzpostavitev pravilne funkcije T-regs pri ljudeh, je dejal, "je privlačen terapevtski cilj za rešitev kroničnega vnetja pri ishemični kardiomiopatiji."

V prejšnji študiji, ki je bila objavljena lani, so raziskovalci v družbi UAB ugotovili, da CD4 + T-celice, ki vključujejo T-regs, so bile globalno razširjene in aktivirane pri srčnem popuščanju mišic in obstajalo je vztrajno vnetje in aktivacija efektorskih T celic kljub povečanemu število celic T-reg, ki običajno pomagajo rešiti vnetje. To je vodilo do hipoteze o tem delu - da T-reg celice v srčnem popuščanju same postanejo nefunkcionalne, pro-vnetne in tkivo škodljive, in da ta spremenjeni fenotip prispeva k trajnemu vnetju in patološki povečavi glavne črpalne komore srca. Takšna širitev je znana kot remodeliranje levega prekata.

Nekateri dokazi drugih raziskovalcev, ki so delali na drugačni bolezni, so podprli to hipotezo - v avtoimunskem artritisu je pokazalo, da vnetno mikrookolje spremeni fenotip T-reg celic v proinflamatorno stanje, ki pospešuje poškodbo artritičnega sklepa. Vendar pa pri kronični odpovedi srca ni bila raziskana možnost disfunkcije T-rega.

V trenutnem dokumentu Circulation, Prabhu in sodelavci kažejo, da so bile Foxp3 + T-reg celice v svojem modelu srčnega popuščanja miši resnično nefunkcionalne. Te celice T-reg so izrazile pro-vnetne citokine in tumor-nekrozo-faktor-alfa receptorje 1 in imeli so zmanjšane imunomodulatorne sposobnosti. Tudi disfunkcionalne celice T-reg so preprečile rast novih kapilar in spodbudile patološko povečanje fibroznega brazgotinskega tkiva v propadajočem srcu.

Poleg tega so raziskovalci družbe UAB pokazali, da so bile disfunkcionalne celice T-reg bistvene za neželeno remodeliranje levega prekata. Bistvenost je bila dokazana s selektivno odpravljanjem disfunkcionalnih T-reg celic v štirih tednih po povzročitvi srčnega popuščanja. Ablacijo smo naredili z dajanjem difteričnega toksina gensko spremenjenim mišim, ki so receptorji difteričnega toksina vstavili v T celice na mestu gena Foxp3 ali z dajanjem miših anti-CD25 protiteles.

T-regalna ablacija je v naslednjih štirih tednih spremenila preurejanje levega prekata. Tudi ablacija s protitelesi je ustavila nadaljnje povečanje remodeliranja levega prekata, medtem ko so miši za srčno popuščanje, ki so prejemali nespecifično protitelo, še naprej poslabševali. Ablacija ublažila fibrozo in sistemsko vnetje v srcu ter povečala rast novih kapilar.

Pomembno je, da nove T-regove celice, ki jih proizvajajo miši po pulsu ablacije, niso več pro-vnetne - namesto tega so pokazale obnovo normalne imunosupresivne kapacitete T-rega. Tako je ablacija patogenih in disfunkcionalnih T-reg celic v resnici delovala kot ponastavitev, ki je obnovila mišje celice T-reg nazaj na njihovo normalno imunomodulatorno funkcijo.

menu
menu