Nova tehnologija bi raziskovalcem omogočila razvoj in testiranje novih zdravil proti antimalariji

The Choice is Ours (2016) Official Full Version (Junij 2019).

Anonim

Ena od največjih ovir za izkoreninjenje malarije je mirujoča oblika parazita, ki prihaja v jetra nekaterih bolnikov. Ta mirujoča oblika je odporna na večino antimalarijskih zdravil in lahko ponovno požene mesecev ali let pozneje, kar povzroča relaps bolezni.

Raziskovalci malarije vedo malo o biologiji teh mirujočih zajedavcev, zato je bilo težko razviti zdravila, ki so jim namenjena. Vnaprej, ki bi znanstveniku lahko pomagal odkriti nove droge, so raziskovalci MIT pokazali, da lahko nekaj tednov rastejo v mirujočem parazitu v človeškem jetrnem tkivu, ki jim omogoča, da natančno preučijo, kako parazit postane mirujoč, kakšne ranljivosti ima, in kako to nazaj v življenje.

Po preverjanju, da so uspešno gojili mirujočo obliko parazita, so raziskovalci pokazali, da lahko tudi zaporedje svoje RNK in preizkusijo svoj odziv na znane in nove antimalarijske droge - oba pomembna koraka pri iskanju načinov za izkoreninjenje bolezni.

"Po desetih letih trdega dela smo uspeli razviti organizem, pokazati, da je imel vse funkcionalne prepoznavne znake, opravil zaslon proti drogam in poročal o prvem prepisu te neučinkovite oblike. Res sem navdušen, ker verjamem bo odprla vrata tako osnovni biologiji mirovanja kot tudi možnosti za boljša zdravila, "pravi Sangeeta Bhatia, profesorica John in Dorothy Wilson za zdravstvene vede in tehnologijo ter elektrotehniko in računalništvo. Bhatia je tudi članica MIT-ovog Koch inštituta za integrativne raziskave raka in Inštituta za medicinsko inženirstvo in znanost ter višji avtor študije.

Diplomant MIT Nil Gural je prvi avtor časopisa, ki se pojavi v izdaji Feb. 22 revije Cell Host in Microbe.

Obstojne okužbe

Večino primerov malarije povzroči ena od dveh vrst parazitov, Plasmodium falciparum in Plasmodium vivax. Plasmodium vivax, čeprav manj smrtonosno, proizvaja mirovane oblike, znane kot hipnozoite (tako imenovane, ker so "hipnotizirane") in lahko povzročijo ponavljajoče se okužbe.

Leta 1991 je bil Aneityum, majhen otok v jugovzhodnem delu Pacifika, izbran kot mesto za preizkus možnih ukrepov za izkoreninjenje malarije. Raziskovalci so škropili proti ličinkam komarjev in dobavili posteljne mreže in malarijo po celem otoku. Ta prizadevanja so omogočila popolno izkoreninjenje Plasmodium falciparuma v enem letu. V nasprotju s tem je Plasmodium vivax trajal pet let.

"Ta mirujoča oblika je bila obravnavana kot kritična ovira za izkoreninjenje, " pravi Bhatia. "S simptomi vivaksne malarije lahko zdravite tako, da ubijete vse parazite v krvi, če pa se hipnozoiti zadržijo v nečelni jetri, lahko te oblike ponovno aktivirajo in ponovno ozdravijo krv pacienta. Če pride komarček in vzame krvno moko, cikel se začne znova. Torej, če želimo izkoreniniti malarijo, moramo izkoreniniti hipnozoite. "

Edino obstoječe zdravilo, ki lahko ubije hipnozoite, je primaquine, vendar tega zdravila ni mogoče uporabiti v velikih kampanjah za izkoreninjenje, ker povzroča, da se krvne celice poškodujejo pri ljudeh z določenim pomanjkanjem encima.

Ekipa Bhatia se je seznanila s tem problemom leta 2008, ko so Svetovna zdravstvena organizacija in Fundacija Bill in Melinda Gates pozvali k obnovljenim prizadevanjem za izkoreninjenje malarije, ki vsako leto okuži več kot 200 milijonov ljudi, v letu 2015 pa je ocenjenih 429.000 ljudi. deluje s posebnimi micropatterned površinami, na katerih je mogoče gojiti človeške jetrne celice, obkrožene s podpornimi celicami. Ta arhitektura ustvarja mikrookolje, v katerem človeške jetrne celice delujejo na enak način kot pri ljudeh, kar olajša vzpostavljanje, vzdrževanje in proučevanje okužb jeter.

Bhatia, ki je prvotno uporabil to tehnologijo za modeliranje okužb s hepatitisi, je ugotovil, da je prav tako primeren za preučevanje jetrne faze malarije. Ona in njen vodja skupine za malarijo, Sandra March, so začeli s Plasmodium falciparum, sevom, ki ga je mogoče kultivirati v laboratorijskih nastavitvah, in ugotovil, da so paraziti, vzgojeni v teh jetrnih tkivih, sledili istemu življenjskemu ciklu, ki ga opazujemo pri naravnih okužbah. Ugotovili so tudi, da se sistem lahko uporablja za testiranje odzivov na eksperimentalne cepive proti malariji.

Po tem uspehu je laboratorij Bhatia začel delati z Plasmodium vivax. Prizadevanja za prenašanje komarjev, okuženih s parazitom v Združene države, so bile neuspešne, zato je Gural, vodilni avtor papirja, večkrat potoval v laboratorij sodelavca Jetsumona Prachumsrija na Tajskem, da je dobil vzorce okuženih pacientov in izvedel poskuse tam.

Z uporabo svoje nove tehnologije so raziskovalci pokazali, da lahko rastejo majhne oblike parazita, ki so imele vse znane lastnosti hipnozoitov: vztrajnost, občutljivost na primaquin in sposobnost "prebuditi" po nekaj tednih.

Novi cilji zdravil

Ko so raziskovalci prepričani, da so bile te oblike dejansko hipnozoite, so se odločili za nadaljnje študije. Prvič, dobili so šest kandidatnih antimalarialov, ki so zdaj v razvoju, in jih preizkusili za aktivnost proti vzorcem Plasmodium vivax. Ugotovili so, da nobeden od njih ne bi mogel uničiti uveljavljenih hipnozoitov, kar so pričakovali na podlagi kliničnih preskušanj. Zdaj nameravajo preizkusiti večji sklop novih spojin, ki delajo z neprofitno skupino Zdravila za Malaria Venture, ki ima zbirko tisočih kandidatov za droge.

Delo z znanstveniki v biotehnološkem centru Swanson na Inštitutu Koch in širšem inštitutu Harvarda in MITa je ekipa MIT izvedla prvo zaporedje transkriptoma hipnozoitov. Nihče ni mogel to natančno pogledati pri hipnozoitih, zaporedje RNK pa je pokazalo, da mirovne oblike niso bile transkripcijsko tiho, kot je bilo pričakovano, temveč namesto tega izrazijo drugačno podskupino genov, kot so tiste, ki jih najdemo v svojih aktivnih kolaboracijah.

V prihodnjih študijah Bhatia v sodelovanju z drugimi laboratoriji MIT načrtuje uporabo sekvenčne enokomponentne RNA za prepoznavanje podpisov genov, da bi razkrili signalne poti, ki uravnavajo hipnotizitno mirovanje in ponovno aktivacijo. Raziskovalci bodo preučevali tudi ustrezne spremembe v genski ekspresiji okuženih jetrnih celic. Ta pristop bi lahko prinesel potencialne nove kandidate za droge, ki bi posebej usmerili v mirujoče oblike parazita, s čimer bi se polje približalo svojemu cilju izkoreninjanja malarije. Raziskovalci tudi upajo, da bodo odkrili biomarkerje, ki bi se lahko uporabili za diagnosticiranje bolnikov, ki imajo sicer neprimerljivo mirujočo okužbo.

menu
menu