PAINS-killer: Študija odkriva resna vprašanja s priljubljenim orodjem za pregledovanje drog

Anonim

Veliko uporabljeno presejalno orodje, ki je bilo v zgodnjih fazah odkrivanja zdravil uporabljeno za odkrivanje nezaželenih spojin, je napačno, zato se pogosto ne more zaupati samemu sebi, je po mnenju znanstvenikov na Univerzi v Severni Karolini na Chapel Hillu.

PAINS ali pan-assay interferenčne spojine - so pomemben vir lažnih pozitivnih učinkov pri odkrivanju drog. PAINS so biološko aktivne spojine, ki so maskane kot potencialni kandidati za droge med začetnim pregledom velikega obsega, ki se uporabljajo za iskanje možnih novih zdravil. PAINS delujejo tako, da prekinjajo testno tehnologijo, ki se uporablja pri pregledu, da poroča o biološki aktivnosti, vendar niso dejavne proti predvideni biološki tarči.

Pred sedmimi leti je ekipa znanstvenikov identificirala niz molekularnih prstnih odtisov, za katere je dejal, da jih je mogoče uporabiti za identifikacijo spojin PAINS. Našli so 480 molekularnih fragmentov, ki so jih imenovali PAINS opozorila. Prisotnost opozorila PAINS v sestavku je pomenila, da je bila spojina PAIN. Farmacevtski znanstveniki so bili hvaležni, da so imeli na koncu preprosto orodje za filtriranje PAINS iz procesa odkrivanja zdravil. Ni tako hitro, pravi Alex Tropsha, doktor znanosti, profesor KH Lee na Univerzi za medicinsko medicino Eshelman.

Njegova ekipa, ki jo je vodil podiplomski študent Stephen Capuzzi, si je težko ogledal, kako so bili razviti opozorila 480 PAINS. Ugotovili so, da je 328 opozoril, skoraj 70 odstotkov, ustvarjenih iz vsake štiri ali manj spojin. V takšnih majhnih vzorcih ne bi smeli biti izvedljivi, je dejal Capuzzi.

"V nekaterih primerih je samo ena spojina z določeno podstrukturo pokazala slabo vedenje, nato pa je bil pripravljen opozorilo. V pregledovalnem orodju PAINS se to opozorilo uporablja za vse, kar ima podobno strukturo, " je dejal Capuzzi. "To je kot nekdo, ki ga je ugriznil pes z imenom Fido, ob predpostavki, da je vsak pes, imenovan Fido, nevaren".

Raziskovalci UNC-Chapel Hill so analizirali na tisoče spojin, ki so bili preizkušeni na stotine poskusov in pokazali, da večina spojin, označenih z opozorili PAINS, ne kažejo nobene nagnjenosti k motenju presejalne tehnologije, ki bi jo lahko uporabljala droga, in je lahko kljub obsežnim testiranje.

"Bolečine so resnične in resnična so težava za medicinske kemike, ki bi lahko preiskovali več deset tisoč spojin na dan, ko iščejo kandidata za zdravilo, " je dejal Tropsha. "Vendar pa PAINS opozarja, da je veliko število dobrih spojin zastavo označeno kot PAINS. Ugotovili smo tudi, da prisotnost opozoril PAINS v nasprotju s pričakovanji ni odražala nobene povečane aktivnosti med testnim postopkom."

Raziskovalci UNC-Chapel Hill, ki so izpodbili priljubljeno idejo, kot so opozorila PAINS, so morali biti prepričani, da imajo prav, da je sistem kritično pomanjkljiv, zato so svojo idejo preizkusili obsežno.

Najprej so analizirali na tisoče spojin v javno dostopni podatkovni zbirki temeljito preizkušenih kemikalij in pokazali, da mnoge spojine, ki imajo PAINS podstrukture, dejansko ne vplivajo na tehnologijo presejanja drog.

Nato je ekipa uporabila filtre PAINS za skupino kemičnih spojin, znanih kot temna kemična snov. Vse spojine v tej skupini so bile preskušene več kot 100-krat brez vsakršne biološke aktivnosti. Po definiciji ne bi smeli vsebovati nobenih opozoril PAINS, ker so PAINS biološko aktivni, skupina UNC pa je ugotovila 109 opozoril PAINS, ki so prisotni v 3.570 temnih kemičnih spojinah.

Nazadnje so UNC in drugi raziskovalci prav tako opazili, da 87 zdravil, ki jih odobri FDA, vključno s 19 iz seznama osnovnih zdravil Svetovne zdravstvene organizacije, vsebujejo opozorila PAINS. Eden od primerov je zidovudin, ki se uporablja za preprečevanje in zdravljenje HIV / aidsa. Med letoma 2008 in 2011 je bil zidovudin predpisan več kot milijonkrat v ZDA samo.

Zdravilo Eltrombopag, odobreno za zdravljenje trombocitopenije, ki ga je odobrila FDA, ali nizko število trombocitov, vsebuje opozorila PAINS. Torej je Tadalafil, bolj znan kot Cialis, ki ima letno prodajo, ki presega 2 milijardi dolarjev in je odobren za zdravljenje tako erektilne disfunkcije kot povečane prostate.

"Ljudje slepo uporabljajo opozorila PAINS, in če še naprej to počnejo, se morda nikoli ne bodo našli veliko potrebnih zdravil", je dejal Tropsha. "Računalniška orodja lahko pomagajo pri iskanju novih spojin z zdravili, vendar če se neupravičeno ali brez previdnosti uporabljajo, lahko ista orodja preprečijo, da bi prihodnja zdravila vedno dajala na trg."

Skupina Tropshe še naprej deluje na računalniških pristopih, ki bodo zanesljivo napovedali morebitne kandidate za droge, medtem ko bodo izločili verjetne kandidate za droge iz nadaljnjega preučevanja. Njihova študija je bila objavljena v časopisu ACS Journal of Chemical Information and Modeling in je bila izbrana kot članek ACS Editor's Choice.

menu
menu