Posamezni geni pacientov lahko vplivajo na učinkovitost, varnost urejanja genov

ZEITGEIST: MOVING FORWARD | OFFICIAL RELEASE | 2011 (Julij 2019).

Anonim

Urejanje genov se je začelo testirati v kliničnih preskušanjih z uporabo CRISPR-Cas9 in drugih tehnologij za neposredno urejanje DNK v ljudskih celicah, večkratni poskusi pa so zaposleni ali v fazi načrtovanja. Nova študija, ki jo vodita Bolonska bolnišnica za otroke in Univerza v Montrealu, opozarja na previdnost in ugotavlja, da lahko genetske razlike med posamezniki zmanjšajo učinkovitost procesa urejanja genov ali v redkih primerih povzročijo potencialno nevarno ciljni "učinek.

Študija dodaja, da je morda treba prilagoditi gensko urejanje vsakemu pacientovemu genomu, da bi zagotovili, da v zaporedju DNA v geniji ali v bližini geneta ni variant, ki bi izničili tehnologijo. Ugotovitve se pojavijo ta teden v Zborniku Nacionalne akademije znanosti (11-15. December).

"Ljudje se razlikujejo po zaporedju DNK in kaj vzamemo kot" normalno "zaporedje DNA za referenco, ne morejo upoštevati vseh teh razlik, " pravi Stuart Orkin, MD, Center za otroke proti raku in bolezni krvi Day-Farber Boston in soodvisni avtor študije z Matthew Canver, študentom MD-PhD na medicinski šoli Harvard. "Priporočamo, da se pri načrtovanju ciljnih sistemov za terapevtsko urejanje upoštevajo skupne spremembe, da bi povečali učinkovitost in zmanjšali morebitne varnostne težave."

Študija je analizirala 7.444 predhodno objavljenih zaporedij celega genoma. Raziskovalci so na podlagi seznama približno 30 ciljev, povezanih z DNK, ki jih raziskovalci zanimajo za spreminjanje genskega urejanja, naredili drugi seznam skoraj 3000 usmerjevalnih RNA (gRNA). To so deli genetske kode, ki so bili razviti za usmerjanje encimov CRISPR-Cas9 na pravo mesto urejanja na ciljni točki ali ob njej, na primer naslov na ovojnici.

Ekipa, ki so jo vodili Orkin, Canver in Samuel Lessard z Univerze v Montrealu, so nato pogledali, ali je katerikoli od 7.444 posameznikov uporabljal variante DNA zaporedij ("spremembe pisem" ali vstavki / brisanja) na področjih, ki jih gRNA iščejo.

"Če obstajajo genetske razlike na mestu, na katerega reagenti CRISPR ciljajo na terapijo, ste ogroženi zaradi zmanjšane učinkovitosti ali neuspešnega zdravljenja, " pojasnjuje Canver, ki je zasnoval in vodil študijo v Orkinem bolnišničnem laboratoriju Boston Children's Hospital. "Razlika v samo enem baznem paru lahko povzroči zmanjšanje učinkovitosti vezave zaradi neusklajenosti s vodnikom RNA. Na splošno lahko to zmanjša učinkovitost zdravljenja."

Ekipa je ugotovila, da taki dogodki v genomu niso redki; približno 50 odstotkov analiziranih gRNK je imelo možnost, da bi jih vplivale različice na njihovih ciljnih mestih. V nekaj primerih je ekipa odkrila genske različice, ki povzročajo zaporedje DNA v genomu, da se natančneje ujemajo z gRNK, ki bi jo lahko potencialno pripeljala na napačno mesto, kar bi povzročilo urejanje gena ali druge regije DNA, ki naj ne bi bila usmerjena.

"V redkih primerih je obstajal potencial za ustvarjanje zelo močnih" off-target "spletnih mest - kjer bi se lahko reagenti CRISPR zavezali in zmanjšali, če niso namenjeni, " pravi Canver. "Če se zgodi, da je zunaj-ciljni učinek v, recimo, genu supresorja tumorja, bi to pomenilo veliko skrb."

Čeprav je študija preučevala urejanje genov CRISPR-Cas9, raziskovalci verjamejo, da se njihova odkritja razširijo na druga orodja za urejanje genov, kot so nukleaze cinkovih prstov (ZFN) in TAL efektorske nukleaze.

"Združevalna tema je, da vse te tehnologije temeljijo na identifikaciji delov baz DNA posebej, " pravi Canver. "Torej lahko različica, ki vpliva na ciljno zaporedje, zmanjša vezavo vodila RNA. Različice lahko povzročijo tudi vezavo na nova mesta, ki bi lahko povzročila škodo. Ker se te terapije za urejanje genov še naprej razvijajo in začnejo pristopiti k kliniki, je pomembno poskrbite, da bo vsako zdravljenje prilagojeno bolniku, ki bo zdravljen. "

menu
menu