Raziskovalci odkrivajo skrivnost smrtonosnega možganskega raka "nesmrtnost"

Zemljani (Julij 2019).

Anonim

Raziskovalci UC San Francisco so odkrili, kako se mutacija v genovskem regulatorju imenuje promotorja TERT - tretja najpogostejša mutacija med vsemi človeškimi raki in najpogostejša mutacija v smrtonosnem možganskem raku glioblastom - daje "nesmrtnost" na tumorskih celicah, kar omogoča nepreverjeno celična delitev, ki spodbuja njihovo agresivno rast.

Raziskava, objavljena 10. septembra 2018 v Cancer Cell, je pokazala, da so pacientke glioblastomske celice z mutacijami promotorja TERT odvisne od določene oblike proteina, imenovane GABP, za preživetje. GABP je ključnega pomena za delovanje večine celic, vendar so raziskovalci ugotovili, da specifična komponenta tega proteina, ki aktivira mutirane promotorje TERT, podenote, imenovane GABP-ß1L, se zdi, da ni mogoče uporabiti v normalnih celicah: odstranitev te podenote z uporabo gena na osnovi CRISPR urejanje dramatično upočasnilo rast človeških rakavih celic v laboratorijskih posodah in ko so bile presajene v miši, vendar odstranitev GABP-ß1L iz zdravih celic ni imela zaznavnega učinka.

"Te ugotovitve kažejo, da je podenota ß1L obetaven nov cilj o drogi za agresivni glioblastom in potencialno številne druge vrste raka z mutacijami promotorjev TERT, " je povedal starejši raziskovalec Joseph Costello, vodilni raziskovalec na področju neuro-onkologije UCSF.

Besmrtnost je ena od ključnih lastnosti rakavih celic. V nasprotju z zdravimi celicami, ki so strogo omejene v času, ko se lahko razdeli, se lahko rakave celice delijo in se množijo večno, v mnogih primerih pa kopičijo dodatne mutacije za nastanek raka, ko gredo.

Običajno življenjsko obdobje celic določajo strukture, imenovane telomeres-zaščitne kapice, ki sedijo na koncih kromosomov, kot so agleti na koncu čevlja. Telomeri skrajšujejo vsakič, ko se celica razdeli, dokler sčasoma niso prekratki, da bi DNA zaščitili dlje, signal, ki ga je celica dosegla konec svoje naravne življenjske dobe, in bi jo bilo treba upokojiti kot balzamno pnevmatiko za avtomobile.

Tumorske celice v večini rakavih obolenja ovirajo s tem, da ukradejo skrivnost nesmrtnosti iz dolgoživih matičnih celic, ki se lahko razširijo za nedoločen čas zaradi telomere-podaljševalnega encima, imenovanega telomeraza, katerega odkritje je privedlo do Nobelove nagrade, ki jo je podelila UCSF Elizabeth Blackburn, Doktor znanosti Običajno samo matične celice dovolijo goljufanje na tak način, vendar znanstveniki ocenjujejo, da je kar 90 odstotkov človeških rakov aktiviralo telomerazo, veliko med mutacijami v TERT, enem izmed dveh genov, ki kodirajo telomerazni kompleks, kar jim omogoča rastejo in širijo neomejeno zaradi omejitev normalne celice.

Prizadevanja za zdravljenje raka z zdravili, ki blokirajo telomerazo, so se večinoma izkazale za preveč toksične za bolnike, ker posegajo v vzdrževanje telomera v matičnih celicah, kot so tiste, ki so potrebne za ohranjanje zdrave krvi.

Nedavna raziskava pa je pokazala, da več kot 50 vrst človeških rakov ni mogoče povzročiti zaradi defektnega gena TERT, temveč z mutacijami v promotorju TERT - regiji DNK, kjer lahko kompleksi beljakovin, imenovani transkripcijski faktorji, vplivajo, kdaj in kako gene TERT je aktiviran. Te mutacije omogočajo transkripcijskemu faktorju, ki se imenuje GABP, da se veže na promotorja TERT in ga aktivira, so ugotovile druge študije, kar je bilo čudno, ker v zdravih celicah GABP in TERT ponavadi nima nobene zveze med seboj.

"To je bilo res zanimivo za nas, " je dejal Costello. "Ne morete ustvariti zdravila za ciljanje na samega promotorja, če pa bi lahko ugotovili, kako je GABP zavezujoč za mutirani promotor v teh oblikah raka, bi lahko imeli izjemno močan nov cilj o drogi."

Ekipa Costello, ki sta jo vodila študentka Andrew Mancini in Ana Xavier-Magalhaes, sta proučevala celične linije človeških glioblastomov in primarne tumorske celice, ki so jih pridobili pri bolnikih z napredovalim glioblastomom, in pokazala, da mutacije celic ustvarjajo dve sosednji sekvenci DNA v promotorju TERT, popolna pristajalna blazinica za določeno obliko kompleksa transkripcijskega faktorja GABP, ki vsebuje štiri podenote, od katerih je ena bila GABP-ß1L.

Raziskovalci so pokazali, da je ta oblika GABP, ki vsebuje GABP-ß1L, potrebna za aktiviranje TERT in za rast raka, vendar se zdi, da ni bistvenega pomena za zdrave celice. Ko so raziskovalci uporabili več tehnik, vključno z urejanjem genov na osnovi CRISPR, za odstranitev podenote GAPB1L iz glioblastomskih celic v laboratorijskih kulturah se je rast celic dramatično upočasnila. Raziskovalci so implantirali glioblastomske celice v miši in pokazali, da medtem, ko so neizogibne celice agresivno rasle in se hitro hitro izkaže za usodne za živali, so bile celice, ki so bile urejene zaradi pomanjkanja GAPB1L, počasnejše in manj smrtne.

Costello je dejal, da bo naslednji korak opredelil droge majhnih molekul, ki bi lahko imeli podoben učinek kot urejanje genov, ki se uporablja v sedanjih poskusih, kar je bilo izvedeno v sodelovanju s soavtorji Pablo Perez-Pinera, Ph.D. Univerza Illinois, Urbana-Champaign in pionir CRISPR dr. Jennifer Doudna, UC Berkeley in Institut Gladstone v San Franciscu, ki je tudi profesor celične in molekularne farmakologije na UCSF.

"Teoretično je tisto, kar imamo zdaj, terapevtska tarča, ki ni samo TERT, ampak ključ do stikala TERT, ki ni bistvenega pomena za normalne celice, " je dejal Costello. "Zdaj moramo oblikovati terapevtsko molekulo, ki bi naredila isto stvar."

Družba s sedežem v San Franciscu, imenovana Telo terapevtika, ki jo je ustanovil Costello, in nekdanji diplomant Robert Bell, ki je tudi soavtor te študije, trenutno izvaja majhne molekularne zaslone, da bi našli takšno molekulo v partnerstvu s farmacevtskim velikanom GlaxoSmithKline (GSK).

"Zadovoljivo je, da je GSK pripravljen vlagati svoja pomembna sredstva v to zgodnjo ugotovitev, " je dejal Costello. "Za mene resnično govori obljubiti ta cilj za toliko različnih človeških rakov."

menu
menu