Znanstveniki molekule slike, ki so bistvenega pomena za uravnavanje genov

The Choice is Ours (2016) Official Full Version (Junij 2019).

Anonim

Vsi trilijoni celic v našem telesu imajo enake genetske podatke in izvirajo iz enega, oplojenega jajca. Ko se ta začetni celica pomnoži med razvojem ploda, njene hčerinske celice postanejo vse bolj in bolj specializirane. Ta proces, imenovan celična diferenciacija, povzroča vse vrste celic, kot so živec, mišica ali krvne celice, ki so raznolike v obliki in funkciji ter tvorijo tkiva in organe. Kako lahko isti genetski načrt vodi do takšne raznolikosti? Odgovor je v načinu, kako se geni vključijo ali izključijo med razvojem.

Znanstveniki v Nacionalnem laboratoriju Lawrence Berkeley (Berkeley Lab) so preučevali molekule, ki delujejo na genetski ravni, da bi povzročili različne vrste celic. Nekatere od teh molekul so kompleks beljakovin, imenovanih Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2), ki sodeluje pri genuh "tihih", tako da jih mobilni stroj, ki dekodira genetske podatke, ne "bere", da učinkovito ohranja genetske informacije v stanje »izklop«.

V dveh novih študijah je ekipa raziskovalcev, ki jo vodi Eva Nogales, višja znanstvena znanstvenica v oddelku molekularne biofizike in integriranega bioimaging (MBIB), pridobila vpogled v strukturo PRC2 in na načine, na katere je urejeno, da vplivajo na gensko dušenje. Njihovo delo je bilo objavljeno 18. januarja v reviji Science in 29. januarja v Nature strukturni in molekularni biologiji Eva Nogales in podoktorski raziskovalci Vignesh Kasinath in Simon Poepsel.

Obe publikaciji zagotavljata strukturni okvir za razumevanje funkcije PRC2, v primeru slednjih pa so strukture prve, ki ponazarjajo, kako se takšna molekula s svojim substratom ukvarja. Strukturni opis človeškega PRC2 s svojimi naravnimi partnerji v celici daje pomemben vpogled v mehanizem, s katerim kompleks kompleksa PRC2 uravnava izražanje genov. Te informacije bi lahko zagotovile nove možnosti za razvoj terapij za raka.

PRC2 je regulator genov, ki je bistven za normalen razvoj. Genomska DNA je zapakirana v nukleozome, ki jih tvorijo histonovi proteini, ki imajo DNA okoli njih. Histonovi proteini imajo dolge polipeptidne repove, ki jih lahko spreminjamo z dodajanjem in odstranjevanjem majhnih kemičnih skupin. Te spremembe vplivajo na interakcijo nukleozomov z drugimi in drugimi proteinski kompleksi v jedru. Funkcija PRC2 v celici je, da naredi določeno kemično spremembo v enem od histonov. Gene v regijah genoma, ki jih je spremenila PRC2, so izključeni ali pa utišajo.

"Ni presenetljivo, da so razviti razviti mehanizmi, ki zagotavljajo, da PRC2 označuje prave regije za dušenje v pravem trenutku", je dejal Nogales, ki je tudi Howard Hughes Medical Investigator in profesor za biokemijo, biofiziko in strukturno biologijo na Kalifornijski univerzi, Berkeley. Neuspeh te uredbe ne le ovira razvojni proces, temveč tudi prispeva k spremembi celične diferenciacije in nenadzorovane celične rasti, ki so značilnosti raka. »Torej, « je nadaljeval Nogales, »pridobiti vpogled v to, kako se funkcija PRC2 prilagodi tako v prostoru kot v času, je ključnega pomena za razumevanje razvoja celic«.

Nogales in njena ekipa uporabljajo strukturno biologijo, da razkrijejo, kako so organizirani in združeni biomolekuli, zlasti proteini in nukleinske kisline (DNA, RNA), da bi tvorili funkcionalne biološke sklope. Pridobitev natančnih vpogledov v njihovo tridimenzionalno obliko ne bo le pomagalo razumeti, kako delujejo, temveč tudi, kako je ta funkcija urejena v celici. Ti dve študiji se opirata na krioelektronsko mikroskopijo za slikanje biomolekul, tehniko, ki lahko vidi zelo velike biomolekule v zelo majhnem obsegu in v več konformacijah. Kasinath in Poepsel, sta zdaj rešili strukturo PRC2, ki zagotavlja okvir za razumevanje, kako je ta kompleks urejen za spreminjanje histonskih proteinov.

Prva študija, objavljena 18. januarja v Science by Kasinath, Poepsel, Nogales in sodelavci, je vizualizirala arhitekturo celotnega PRC2 v atomskih podrobnostih. Prvi avtor Vignesh Kasinath je dejal: "Za pridobitev te strukture z visoko ločljivostjo vseh delov ali podenot, ki sestavljajo funkcionalni PRC2, potrebujemo tri leta, pa tudi vizualizirati, kako bi lahko dodatne podskupine proteinov, imenovane kofaktorji, pomagale urediti Njena aktivnost je zelo čudovita. Oba cofaktorja oponašata histonski proteinski rep v vezavi na PRC2, ki nakazujeta, da kofaktorji in histonska repa skupaj delujejo z roko v roki, da uravnavajo funkcijo PRC2. To strukturno delo daje veliko obljubo za razvoj novega zdravila za boj proti PRC2 disfunkciji pri raka. "

To delo dopolnjuje druga študija, ki predstavlja posnetke PRC2, ki se vežejo na histonske beljakovine, ki jih spreminja kot signal za zaustavljanje genov. Strukture, ki so jih 29. januarja objavili Nature Structural and Molecular Biology, ki jih je 29. novembra potekala Poepsel, Kasinath in Nogales, lepo ponazarjajo delovanje tega prefinjenega kompleksa. "PRC2 lahko istočasno vključi dva nukleozoma, " je povedal Poepsel, prvi avtor te študije. "Naše slike krio-EM nam pomagajo razumeti, kako kompleks lahko prepozna prisotnost histonske modifikacije v enem nukleusomu in postavimo enako oznako na sosednji nukleozom." Ta kaskada dejavnosti omogoča PRC2, da razširi to spremembo v celoten sosednji genski lokus, s čimer ga označuje za dušenje. Nogales je dodal: »Vizualizacijo takih interakcij je izredno težko. V našem splošnem razumevanju, kako se lahko regulatorji genov vežejo in prepoznajo nukleozome, smo naredili pomemben korak naprej.«

PRC2 je bistvenega pomena za regulacijo in izražanje genov v vseh večceličnih organizmih. Ugotovitve iz obeh študij odpirajo ogromne možnosti za boj proti raku, hkrati pa razširjajo naše znanje o genska regulacija na molekularni ravni. "Ker je PRC2 dereguliran v raku, je to dobra tarča za potencialno terapevtiko, " je dejal Nogales. Temeljno razumevanje PRC2, ki izhaja iz teh študij, bo imelo obsežne posledice za biologijo rastlin in živali.

menu
menu